Minute Man ไม่ว่าเราจะเข้ากับฝั่งอื่นใด Minute Man ย่อมอยู่เคียงข้างเราเสมอเพราะเราเป็นGeneralแล้ว เป้าหมายของกลุ่มคือสร้างที่พักพิงและให้ความช่วยเหลือ พวกเขาจะร่วมกับเราสู้กับทุกฝ่ายที่เราเลือกเป็นศัตรู แต่เป็นกลุ่มที่อ่อนแอสุด

Railroad พวกนี้ไม่แคร์กลุ่มอื่น ไม่สนอะไรนอกจากช่วยพวกตัวเอง ต้องการปลดปล่อยSync จากInstitute เห็นเราเป็นเพียงเครื่องมือเท่านั้น

Brotherhood of Steel พวกนี้ต้องการปกป้องมนุษยชาติ รวบรวมเทคโนโลยีไว้เพื่อตัวเอง จะกำจัดทุกสิ่งทุกอย่างที่ไม่ใช่มนุษย์เช่น Ghouls Supermutants Sync ถ้ามนุษย์ขวางทางก็จะถูกกำจัดเช่นกัน ที่ดีกับเราเพราะเราเป็นมนุษย์มีความสามารถและสามารถใช้งานได้เท่านั้นเอง

The Institute พวกนี้จะกวาดล้างทุกสิ่งทุกอย่างนอกจากกลุ่มตัวเองให้สะอาด ทั้งมนุษย์ Ghouls Supermutants แล้วสร้างโลกใหม่แทนที่ด้วยSync ใช้วิธีสกปรกทุกวิธีเพื่อเป้าหมาย ลอบฆ่า ลักพาตัว แต่จุดต่างอยู่ตรงที่ทั้งกลุ่มนี้และหัวหน้ากลุ่มศรัทธาในตัวเรา เพราะเราสายเลือดไม่ปนเปื้อนรังสี

- ถ้าเราเข้ากับ Institute (มีฝรั่งคอนเฟิร์มแล้ว)
จะมีพวกsyncออกมาตั้ง checkpoint มากขึ้นแล้วประกาศว่า commonwealth อยู่ภายใต้การควบคุมของInstituteแล้ว ซึ่งพวกSyncจะเป็นมิตรกับเราแต่เราต้องเป็นศัตรูกับBOSและRailroad, Danseเป็นHostile และระวังBOSทุกพื้นที่

- ถ้าเราเข้ากับ BOS น่าจะใกล้เคียง กำจัดอีก2ฝั่ง Deaconและบัดดี้ที่เป็นSyncรวมถึงหุ่นSyncทั้งหมดเป็นHostile บัดดี้GhoulsหรือSupermutantsไม่แน่ใจ(ข้อมูลไม่พอ) ส่วนBOSตามฉากยังช่วยเราเหมือนเดิม

- ถ้าเราเข้ากับ Minute Man จะกำจัดทั้ง Institute และ BOS ส่วนRailroadยังไม่แน่ใจ(ข้อมูลไม่พอ)

- ถ้าเราเข้ากับ Railroad เรื่องผลดีผลเสียนี่ยังไม่ทราบละเอียด กลุ่มนี้แทบไม่มีกำลังพลลาดตระเวนแบบกลุ่มอื่นเลย แต่ที่แน่ๆเป็นศัตรูกับBOS